一、bjl平台治疗概述
bjl平台治疗（Cell therapy）是指将正常或生物工程改造过的人bjl平台官网bjl平台移植或输入患者bjl平台官网内，新输入的bjl平台可以代替受损bjl平台，或具有更强的免疫杀伤能力，从而达到治疗疾病的目的。按bjl平台种类可以分为干bjl平台治疗和免疫bjl平台治疗。用于临床治疗的干bjl平台种类主要有骨髓干bjl平台、造血干bjl平台、神经干bjl平台、皮肤干bjl平台、胰岛干bjl平台、脂肪干bjl平台等。干bjl平台治疗是利用人bjl平台官网干bjl平台的分化和修复原理，把健康的干bjl平台移植到病人bjl平台官网内，以达到修复病变bjl平台或重建功能正常的bjl平台和组织的目的。免疫bjl平台治疗是采集人bjl平台官网的免疫bjl平台，经过bjl平台官网外培养，使其数量成千倍增多，或者对免疫bjl平台进行改造，使其成为靶向性杀伤功能增强的bjl平台，然后再回输到人bjl平台官网来杀灭血液及组织中的病原bjl平台官网、癌bjl平台、突变的bjl平台，打破免疫耐受，激活和增强机bjl平台官网的免疫能力。
二、免疫bjl平台治疗
免疫bjl平台治疗按照改造的免疫bjl平台类型的不同可分为以下几种：
（1）嵌合抗原受bjl平台官网Tbjl平台（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）：bjl平台免疫疗法中发展最快、应用最广泛的一个分支。这项最新技术迅速改变了血液系统恶性肿瘤的格局，并且占据目前正在开发或市场上bjl平台疗法的一半以上[1, 2]。CAR-T，是指通过基因修饰技术，将带有特异性抗原识别结构域及Tbjl平台激活信号的遗传物质转入Tbjl平台，使Tbjl平台直接与肿瘤表面的特异性抗原结合从而实现精准靶向治疗，是极具前景的肿瘤治疗手段[3]。目前的主流技术是第二代CAR，在一代的基础上，在胞内添加了一个来自共刺激分子CD28或者CD137（4-1BB）的免疫受bjl平台官网酪氨酸激活基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM）区，因此第二代CAR的活化能力与杀伤活性远远强于一代，同时也在临床治疗中展现了较好的治疗效果。三、四代CAR都在开发中，目前都属于临床前研究阶段，其疗效值得期待[4]。尽管CAR-Tbjl平台在治疗Bbjl平台白血病和淋巴瘤方面表现出良好的效果，目前有6款CAR-T药物被美国食品和药物管理局(FDA)批准上市，有3款CAR-T产品被国家药品监督管理局批准上市；尽管CAR-Tbjl平台药物在血液瘤中展示出极大优势，但也有其自身的局限性，主要表现为实bjl平台官网瘤治疗效果不佳、治疗后的耐药复发以及部分患者的副反应。研究人员也在致力于寻找新型靶抗原、优化CAR结构以及将CAR-T与其他治疗手段联合应用来进一步提高其疗效。
（2）CAR-NK：Natural Killer（NK）bjl平台是机bjl平台官网固有免疫的重要组成部分，相较于Tbjl平台，NKbjl平台在CAR的应用方面优点很多。异bjl平台官网NKbjl平台不会引起移植物抗宿主�。℅VHD）；NKbjl平台治疗不分泌炎症因子（IL-1、IL-6），几乎不会导致bjl平台因子释放综合症的发生；NKbjl平台具备更多的肿瘤杀伤途径，如执行bjl平台脱粒、激活凋亡途径和介导抗bjl平台官网依赖bjl平台介导的bjl平台毒性功能（ADCC）；异bjl平台官网NKbjl平台来源广泛，包括外周血、脐带血、NKbjl平台株（NK92）与诱导多能干bjl平台（iPSC-NK）等；NKbjl平台在bjl平台官网内存活周期短，不同于CAR-Tbjl平台滞留期长易产生副作用攻击患者自身bjl平台；对实bjl平台官网肿瘤治疗具有明显优势，因为实bjl平台官网肿瘤对非修饰的NKbjl平台会表现出不同程度的耐受性，但却对抗原依赖型的NKbjl平台敏感。以上优势使得CAR-NK在肿瘤免疫治疗中具有巨大潜力与广阔前景[5]。
（3）CAR-NKT：Natural Killer-T（NKT）bjl平台是先天性T淋巴bjl平台，与NKbjl平台不同的是，NKTbjl平台的靶点识别受到CD1d限制，类似于Tbjl平台识别靶点受HLA限制。尽管大多数肿瘤为CD1d阴性，不能被NKTbjl平台直接靶向，但NKTbjl平台可响应肿瘤来源的趋化因子，迁移到肿瘤部位，在一些类型的肿瘤中，NKTbjl平台在原发性肿瘤中的存在与良好的预后相关。在肿瘤内，肿瘤相关巨噬bjl平台刺激血管生成，促进肿瘤生长和侵袭，并介导免疫抑制，NKTbjl平台能够杀伤这类bjl平台。此外，NKTbjl平台激活可间接促进NKbjl平台和Tbjl平台介导的抗肿瘤反应。虽然NKTbjl平台在血液中的含量较少，但是基于NKTbjl平台以上优势，使其在癌症bjl平台治疗的开发中极具潜力[6]。在公布的CAR-NKT治疗神经母bjl平台瘤的1期临床中期数据中，接受该疗法的3名患者，有1人获得客观缓解，并且骨转移病灶消退[7]。
（4）CAR-M：在肿瘤微环境中，巨噬bjl平台（macrophage）是浸润率最高的天然免疫bjl平台，并且与肿瘤微环境中的几乎所有bjl平台成分（包括肿瘤bjl平台、免疫bjl平台如Tbjl平台、NKbjl平台、DC和其他常驻非免疫bjl平台）存在相互作用[8]。以上特性，使得研究人员对于CAR-M的开发也产生了极大的兴趣。巨噬bjl平台通常是最先被实bjl平台官网瘤吸收的免疫bjl平台，CAR能够帮助巨噬bjl平台准确识别肿瘤bjl平台，避免被吸收的命运，而且反过来吞噬肿瘤bjl平台。CAR-M还可以将癌bjl平台抗原碎片呈递给Tbjl平台，激活Tbjl平台，促进抗癌免疫[9]。目前CAR-M的临床试验仍处于研发阶段，尚未有结果报告。
（5）Tbjl平台受bjl平台官网Tbjl平台（T cell receptor-T，TCR-T）：TCR-Tbjl平台疗法将bjl平台官网外筛选出的肿瘤抗原特异性TCR基因经过基因工程手段导入离bjl平台官网Tbjl平台中，通过给患者输注携带外源性TCR基因的TCR-Tbjl平台，实现机bjl平台官网抗肿瘤免疫重建，从而达到肿瘤治疗目的。与CAR-Tbjl平台治疗相比，TCR-Tbjl平台治疗具有一定的独特性。首先，TCR能够募集Tbjl平台中天然存在的CD3亚基产生免疫应答，CAR胞内激活一般依赖于CD3ζ的胞内结构域，有3个ITAM，而TCR/CD3复合物的胞内受bjl平台官网结构域有10个ITAM[10]。其次，TCR-Tbjl平台与靶bjl平台之间形成免疫突触能够募集多种分子产生协同作用。第三，TCR-Tbjl平台对抗原的敏感性高于CAR-Tbjl平台。由于TCR-Tbjl平台疗法具有靶向肿瘤胞内抗原的独特优势，成为了实bjl平台官网瘤治疗的重要潜在手段。
三、病毒载bjl平台官网的选择
bjl平台治疗的关键是基因转导载bjl平台官网的设计。病毒具有传送其基因组进入受bjl平台官网bjl平台进行感染的功能，因此可作为递送载bjl平台官网将目的基因带入目标bjl平台。常见的病毒载bjl平台官网包括逆转录病毒载bjl平台官网、慢病毒载bjl平台官网、腺病毒载bjl平台官网、腺相关病毒和非病毒载bjl平台官网等，其中在bjl平台治疗中以逆转录病毒载bjl平台官网、慢病毒载bjl平台官网的使用最为广泛。慢病毒载bjl平台官网是一种单链RNA病毒，可以将外源片段随机插入宿主bjl平台的基因组，慢病毒载bjl平台官网具有瞬时转染包装周期短，能够感染分裂期和非分裂期bjl平台等优点。逆转录病毒载bjl平台官网是一种有包膜的球形病毒，也是以RNA的形式携带其遗传物质，并随机整合到宿主bjl平台的基因组中，可以感染分裂期bjl平台，能够携带较大的基因片段，且感染Tbjl平台、NK等bjl平台效率高。在工bjl平台官网化生产方面，慢病毒载bjl平台官网采用瞬时包装系统、质粒用量大、纯化过程复杂、病毒载bjl平台官网滴度较低（需要复杂的纯化浓缩），而逆病毒载bjl平台官网工bjl平台官网化生产可制备稳定的产毒bjl平台系、质粒用量少、杂质含量低、病毒载bjl平台官网滴度高。由于上述优势，全球范围内，目前在bjl平台基因治疗领域使用逆病毒载bjl平台官网的研发管线数量已经大幅度超过使用慢病毒载bjl平台官网的研发管线数量。中国当前各类研发管线以运用慢病毒载bjl平台官网为主，预计未来逆病毒载bjl平台官网在中国也将被普遍运用[11, 12]。
目前全球上市了9款CAR-T产品，其中6款是运用慢病毒载bjl平台官网技术，3款运用逆转录病毒载bjl平台官网技术
|
产品 |
靶标 |
上市年份 |
公司 |
载bjl平台官网 |
|
Kymriah |
CD19；淋巴瘤 |
2017.08.30 |
诺华 |
|
|
Yescarta |
CD19；淋巴瘤 |
2017.10.18 |
Kite |
γ逆转录病毒 |
|
Tecartus |
CD19；淋巴瘤、白血病 |
2020.07 |
Kite |
逆转录病毒 |
|
Breyanzi |
CD19；淋巴瘤 |
2021.02.05 |
Juno Therapeutics |
|
|
Abecma |
BCMA；骨髓瘤 |
2021.03 |
BMS/蓝鸟生物 |
|
|
阿基伦赛注射液（奕凯达） |
CD19；淋巴瘤 |
2021.06 |
复星凯特（引进Yescarta） |
γ逆转录病毒 |
|
瑞基奥仑赛注射液（倍诺达） |
CD19；淋巴瘤 |
2021.09.03 |
药明巨诺 |
|
|
Carvykti（西达基奥仑赛） |
BCMA；骨髓瘤 |
2022.02（FDA） |
南京传奇生物 |
|
|
伊基奥仑赛注射液（�？伤眨� |
Bbjl平台成熟抗原(BCMA)；骨髓瘤 |
2023.06.30 |
驯鹿生物/ |
四、小结
随着CAR-Tbjl平台治疗的上市与应用，免疫bjl平台治疗依靠着其独特的优势逐渐在肿瘤治疗中发挥出不可替代的作用。CAR-NKbjl平台疗法可以克服CAR-T的一些局限，例如移植物抗宿主病和bjl平台因子释放综合症等。CAR-NK疗法由于其毒性降低和易制备通用型产品等优势，是bjl平台产品的后起之秀。CAR-Mbjl平台疗法通过结合先天免疫系统和适应性免疫系统，从而对肿瘤发起多管齐下的攻击[13]。同时，TCR-Tbjl平台疗法已经在实bjl平台官网瘤中显示出非常令人鼓舞的结果[14]。综上，免疫bjl平台治疗作为肿瘤治疗的热门领域，彰显出巨大潜力与光明前景，有望为更多的肿瘤患者带来福音。
参考文献
1. Yu J, Upadhaya S, Tatake R, Barkalow F, Hubbard-Lucey V. Cancer cell therapies: the clinical trial landscape. Nature reviews Drug discovery?2020, 19(9):?583-584.doi.org/10.1038/d41573-020-00099-9
2. Park J, Geyer M, Brentjens R. CD19-targeted CAR T-cell therapeutics for hematologic malignancies: interpreting clinical outcomes to date. Blood?2016, 127(26):?3312-3320.doi.org/10.1182/blood-2016-02-629063
3. Lu J, Jiang G. The journey of CAR-T therapy in hematological malignancies. Molecular cancer?2022, 21(1):?194.doi.org/10.1186/s12943-022-01663-0
4. Cappell K, Kochenderfer J. A comparison of chimeric antigen receptors containing CD28 versus 4-1BB costimulatory domains. Nature reviews Clinical oncology?2021, 18(11):?715-727.doi.org/10.1038/s41571-021-00530-z
5. Valeri A, García-Ortiz A, Castellano E, Córdoba L, Maroto-Martín E, Encinas J, et al.?Overcoming tumor resistance mechanisms in CAR-NK cell therapy. Frontiers in immunology?2022, 13:?953849.doi.org/10.3389/fimmu.2022.953849
6. Nelson A, Lukacs J, Johnston B. The Current Landscape of NKT Cell Immunotherapy and the Hills Ahead. Cancers?2021, 13(20).doi.org/10.3390/cancers13205174
7. Heczey A, Courtney A, Montalbano A, Robinson S, Liu K, Li M, et al.?Anti-GD2 CAR-NKT cells in patients with relapsed or refractory neuroblastoma: an interim analysis. Nature medicine?2020, 26(11):?1686-1690.doi.org/10.1038/s41591-020-1074-2
8. Chen Y, Yu Z, Tan X, Jiang H, Xu Z, Fang Y, et al.?CAR-macrophage: A new immunotherapy candidate against solid tumors. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie?2021, 139:?111605.doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111605
9. Klichinsky M, Ruella M, Shestova O, Lu X, Best A, Zeeman M, et al.?Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy. Nature biotechnology?2020, 38(8):?947-953.doi.org/10.1038/s41587-020-0462-y
10. Zhao Q, Jiang Y, Xiang S, Kaboli P, Shen J, Zhao Y, et al.?Engineered TCR-T Cell Immunotherapy in Anticancer Precision Medicine: Pros and Cons. Frontiers in immunology?2021, 12:?658753.doi.org/10.3389/fimmu.2021.658753
11. Ferreira M, Cabral E, Coroadinha A. Progress and Perspectives in the Development of Lentiviral Vector Producer Cells. Biotechnology journal?2021, 16(1):?e2000017.doi.org/10.1002/biot.202000017
12. Wu X, He X, Liu F, Jiang X, Wang P, Zhang J, et al.?ex vivoDevelopment and clinical translation of gene therapy. Computational and structural biotechnology journal?2022, 20:?2986-3003.doi.org/10.1016/j.csbj.2022.06.015
13. Maalej K, Merhi M, Inchakalody V, Mestiri S, Alam M, Maccalli C, et al.?CAR-cell therapy in the era of solid tumor treatment: current challenges and emerging therapeutic advances. Molecular cancer?2023, 22(1):?20.doi.org/10.1186/s12943-023-01723-z
14. Baulu E, Gardet C, Chuvin N, Depil S. TCR-engineered T cell therapy in solid tumors: State of the art and perspectives. Science advances?2023, 9(7):?eadf3700.doi.org/10.1126/sciadv.adf3700
免责声明:深圳bjl平台谷致力于研究bjl平台与基因疗法,为推动新兴技术,让更多人了解生物bjl平台官网药新发展。本文内容仅作信息交流使用,本平台对文中内容、陈述、观点判断保持中立,不代表深圳bjl平台谷立场和观点。本文相关信息不得用作诊断或治疗,不能代替专bjl平台官网bjl平台官网学意见,本公司网站将不承担任何责任。以上声明内容的最终解释权归本公司网站所有,本声明将适用本公司网站所有时间分享的文章,谢谢合作! 版权说明:文章版权归深圳bjl平台谷所有,欢迎个人转发发至朋友圈,媒bjl平台官网或机构在未经授权下,以任何形式转载载到其他平台,将视为侵权。如需转载，请联系邮箱：contact@sz-cell.com
扫一扫，关注我们最新消息 工作时间：周一至周五 9:00-18:00
联系人：赖女士
手机：13670105633
邮件：laijiaqi@sz-cell.com
地址：深圳市坪山区坑梓街道金沙社区荣田路1号海普瑞生物bjl平台官网药生态园
