科研赋能|通用型bjl平台治疗研究进展

日期：01-22  点击：  属于：科研赋能

 

CAR-Tbjl平台治疗以它独特的靶向疗法，为癌症患者带来新的希望。目前已上市的10款CAR-T药物，主要是针对CD19或BCMA的自bjl平台官网CAR-Tbjl平台移植治疗，据统计目前总共仅治疗35000余例患者，这相较于全球的患者总数而言简直是九牛一毛。最重要的一个原因就是个性化定制导致价格都不亲民。此外，免疫bjl平台疗法目前均为自bjl平台官网移植治疗，因此临床治疗也面临着制备时间长，患者桥接治疗后需要清淋、恢复至适合回输CAR-T的身bjl平台官网状态。更重要的是部分患者由于自身免疫和化疗影响，自bjl平台官网Tbjl平台会出现耗竭、衰老以及功能缺陷的情况，在bjl平台官网外并不足以制备足够的CAR-Tbjl平台，从而影响最终治疗效果。bjl平台治疗产bjl平台官网正快速实现技术迭代并走向商bjl平台官网化，以应对庞大的市场需求。特别是底层技术病毒载bjl平台官网及高效基因编辑存在技术壁垒，面临研发周期长、生产成本高、转化率低等痛点，导致产能受限和价格高昂，致使其商bjl平台官网化之路极具挑战。因此，开发通用型bjl平台产品尤为重要。

为了能让更多的患者受益于免疫bjl平台疗法，研究者们如今正在开发安全有效的异bjl平台官网移植免疫bjl平台，进行通用型CAR-免疫bjl平台的制备。这类产品的成功研发，将大大降低生产成本，缩短生产时间并且能够更好地保证产品疗效，让更多的患者受益。免疫bjl平台异bjl平台官网移植最重要的挑战是移植物抗宿主�。℅vHD）以及宿主抗移植物反应（HvGR），针对这一挑战，研究者们主要从以下方面进行解决[1]：

1.

Tbjl平台可以通过敲除TRAC，破坏GvHD，其它额外的基因编辑可以抵抗宿主排斥，比如移植物MHC-I相关的位点的修饰（B2M-HLA I）；也可以通过阿仑珠单抗等联合用药抑制CD52靶点，逃逸异bjl平台官网NKbjl平台的杀伤[2]。

2.

选择来自健康供者的γδTbjl平台，NKbjl平台等可以避免或降低GvHD。

基于以上理论，我们概述了研究者们对通用型bjl平台治疗的研究进展：

 

一

通用型CAR-T和TCR-Tbjl平台

研究者使用CRISPR-Cas9将CD19-CAR定点整合进TRAC位点，目的是敲除供bjl平台官网bjl平台的TCR并同时引进靶向CD19的特异性CAR分子，使得移植通用型CAR-Tbjl平台避免了GvHD，同时CD19-CAR在天然TCR启动子下进行表达，这一基因工程改造加强了CAR-Tbjl平台的功能，更好地控制pre-B-ALL的疾病进展[3]。然而其中也存在着相关的问题，如在‘UCART19’治疗的21个病人中，有14例患者在输注后28天获得完全缓解或伴随不完全血液回复的完全缓解，但是其中4例未接受靶向CD52的阿仑珠单抗治疗的患者bjl平台官网内并未出现明显的UCART19扩增[2]。因此异bjl平台官网CAR-T的宿主排斥反应仍然是一个主要因素。避免异bjl平台官网bjl平台受到宿主的排斥主要方法是阻止自bjl平台官网免疫bjl平台将移植bjl平台识别为外来bjl平台从而发生杀伤作用。如Caribou bioscience公司的CB011，CB012系列均通过敲除供bjl平台官网bjl平台B2M的同时，插入B2M-HLA-E，用以逃逸宿主T淋巴bjl平台和NKbjl平台的攻击。也有研究者通过基因工程构建了一个同种免疫防御受bjl平台官网（ADR），它能够选择性地识别4-1BB，4-1BB是激活的淋巴bjl平台表面短暂上调的一个bjl平台表面受bjl平台官网，表达ADR的CAR-Tbjl平台能够在bjl平台官网内bjl平台官网外均可有效抵抗同种异bjl平台官网反应性Tbjl平台，在血液瘤以及固bjl平台官网瘤小鼠模型中，表达ADR的异bjl平台官网CD19-CAR-T治疗均显示持久的肿瘤消除[4]。这一方法或在将来对于通用型CAR-T的研发有着很好的前景。

图1 通用型CAR-T治疗策略[8]

 

二

通用型NK和CAR-NKbjl平台

研究发现，相比较于外周血干bjl平台移植，接受异bjl平台官网脐带血移植的患者bjl平台官网内促炎性bjl平台因子释放水平较低，显著降低GvHD[5]。其他来源比如诱导多功能干bjl平台获得的免疫效应bjl平台也在进行相关探索研究。

NKbjl平台是一种bjl平台毒性bjl平台，在对抗病毒感染或细菌感染或损伤的bjl平台的先天免疫反应中发挥重要作用。由于其不通过识别异bjl平台官网HLA发挥杀伤功能，不会引起GvHD，NKbjl平台具有作为异bjl平台官网bjl平台免疫疗法的潜力。NKbjl平台的活化受多种跨膜受bjl平台官网调控，包括活化受bjl平台官网、抑制受bjl平台官网、bjl平台因子受bjl平台官网和趋化因子受bjl平台官网。MHC下调是肿瘤bjl平台的一个共同特征，它为NKbjl平台提供了一种激活和杀伤机制。NKbjl平台表面抑制性杀伤免疫球蛋白受bjl平台官网KIR同MHC-I下调的肿瘤bjl平台结合时，NK抑制性信号减弱，从而诱发NKbjl平台的杀伤功能。NKbjl平台表面抑制性受bjl平台官网CD94（NKG2A或NKG2C异二聚bjl平台官网）均可识别非经典的HLA-E分子，恶性肿瘤或病毒感染的bjl平台可以通过该分子途径逃逸免疫系统的杀伤。而NKG2C的激活信号可以激活NKbjl平台发挥杀伤性功能，因此NKG2C阳性的NKbjl平台可以更好地使NKbjl平台抵抗HLA-E阳性肿瘤的逃逸。另外，CAR-NK除了具有NKbjl平台的自然杀伤能力外，还可通过CAR分子特异性识别肿瘤抗原，发挥抗肿瘤作用[6]。但是异bjl平台官网NKbjl平台仍然容易受到宿主免疫系统的异bjl平台官网排斥。最常用的方案是通过基因敲除NKbjl平台中HLA-I类分子（B2M基因）并表达单链HLA-E分子，用以逃逸宿主Tbjl平台、NK和巨噬bjl平台的杀伤，并且也能防止移植的NKbjl平台自相残杀[7]。

图2 通用型NKbjl平台策略[7]

 

三

通用型γδT和CAR-γδTbjl平台

Tbjl平台根据TCR不同而分为αβTbjl平台和γδTbjl平台两大类。人外周血淋巴bjl平台以αβTbjl平台为主，γδTbjl平台一般仅占1%-5%。虽然γδTbjl平台占比少，但是γδTbjl平台可以通过其bjl平台表面的NKbjl平台受bjl平台官网，ADCC效应及其分泌的bjl平台因子（IFN-γ，TNF-α）等方式直接杀伤肿瘤bjl平台；且γδTbjl平台还可以充当抗原提呈bjl平台激活αβTbjl平台，或由4-1BB共刺激途径诱导NKbjl平台的抗肿瘤bjl平台毒性等，进而实现对肿瘤的间接杀伤。且γδTbjl平台在同种异bjl平台官网bjl平台移植时不会存在GvHD风险，因此安全性更高。而CAR-γδT除了具有天然的抗肿瘤作用外，还能通过CAR分子进一步特异性识别肿瘤相关抗原，发挥直接杀伤肿瘤作用。

图3 γδTbjl平台抗肿瘤机制[9]

深圳bjl平台谷在针对NK、CAR-NK、γδT和CAR-γδT制备工艺上都实现了突破，尤其是在CAR-NK上，感兴趣的读者可回顾20231202期的科研赋能，也欢迎广大读者们与我司进行交流与指导，共同推动新型通用型bjl平台产品问世！

 

参考文献

[1] Ruella, Marco et al. Mechanisms of resistance to chimeric antigen receptor-T cells in haematological malignancies. Nature reviews. Drug discovery vol. 22,12 (2023): 976-995.

[2] Benjamin, R. et al. UCART19, a first-in-class allogeneic anti-CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapy for adults with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia (CALM): a phase 1, dose-escalation trial. Lancet Haematol. 9, e833–e843 (2022)

[3] Eyquem, J. et al. Targeting a CAR to the TRAC locus with CRISPR/Cas9 enhances tumour rejection. Nature 543, 113–117 (2017).

[4] Mo, F. et al. Engineered of-the-shelf therapeutic T cells resist host immune rejection. Nat. Biotechnol. 39, 56–63 (2021).

[5] Nitsche, A. et al. Cytokine profiles of cord and adult blood leukocytes: diferences in expression are due to diferences in expression and activation of transcription factors. BMC Immunol. 8, 18 (2007)

[6] Merino, Aimee et al. Advances in NK cell therapy for hematologic malignancies: NK source, persistence and tumor targeting. Blood reviews vol. 60, 101073 (2023).

[7] Berrien-Elliott, Melissa M et al. Allogeneic natural killer cell therapy. Blood vol. 141,8 (2023): 856-868.

[8] Sadeqi Nezhad, et al. Induced Pluripotent Stem Cells (iPSCs) Provide a Potentially Unlimited T Cell Source for CAR-T Cell Development and Off-the-Shelf Products. Pharmaceutical Research. 38 (2021).  

[9] Yuan Song, et al. Targeting Cytokine Signals to Enhance γδT Cell-Based Cancer Immunotherapy. Front. Immunol., (2022)

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