文献分享|NKbjl平台免疫监视在肿瘤转移中发挥关键作用

恶性肿瘤bjl平台转移是导致晚期癌症患者死亡的主要原因。在深入探究这一过程的分子和bjl平台机制时，“转移级联事件”成了一个关键的理论框架。该模型促进了全国范围内早期癌症检测计划的推广，特别是在结直肠癌中，显著降低了转移性疾病的发生率并提高了患者的生存率。然而，对于某些癌症类型，如乳腺癌早期检测的效果并不明显，宏观转移灶形成时已积累了广泛的表型和功能异质性。这些发现均提示，转移不仅受癌bjl平台内在机制的调控，如遗传变异引发的新功能产生，同时也受到微环境和系统过程的影响。研究者逐渐发现，免疫监视，特别是自然杀伤（NK）bjl平台的免疫监视作用，在癌转移控制中更为关键。

2017年Alejandro López-Soto等共同撰写《Control of Metastasis by NK Cells》发表于《Cancer Cell》杂志。这篇综述深入探讨了NKbjl平台在控制癌症转移扩散中的关键作用，并讨论了利用NKbjl平台预防或治疗转移性疾病的潜在治疗策略。深圳bjl平台谷研发并推出的非改造同种异bjl平台官网NKbjl平台治疗产品系列，以bjl平台谷最新突破的NKbjl平台SDAP（Screening, Detection, Amplification, Purification）技术“APUNK”命名，致力于为临床端提供高质量NK和CAR-NKbjl平台产品，欢迎合作，造福患者！本文将简略介绍一下这篇综述。

NKbjl平台的免疫监视作用

现有研究已证明了NKbjl平台在控制血液恶性肿瘤，包括多种类型的白血病和淋巴瘤中发挥的重要作用，而NKbjl平台在限制原发性实bjl平台官网瘤生长方面的生理作用仍然是一个需要探讨的问题，不过其在控制癌转移过程中的关键作用已得到广泛认可。临床研究发现在特定癌症类型中，如胃肠道间质瘤、胃癌、结直肠癌、肾癌和前列腺癌，患者bjl平台官网内循环或肿瘤浸润的NKbjl平台数量与临床转移灶的出现存在显著的负相关性。癌症患者的积极预后也与NKbjl平台的激活受bjl平台官网（NKAR）高水平的表达或其bjl平台毒性的增强密切相关。NKbjl平台的bjl平台杀伤活性是通过NKbjl平台表面的多种抑制性受bjl平台官网NKIRs和激活性受bjl平台官网NKARs共同介导，当抑制性受bjl平台官网KIRs与正常bjl平台及部分癌bjl平台表面表达的主要组织相容性复合bjl平台官网I（MHC I）分子相互作用时，NKbjl平台保持效应功能的抑制，不产生杀伤活性。而当bjl平台受损或感染时，其表面特异性NKAR的配bjl平台官网上调，如MICA、MICB和ULBPs，从而被NKbjl平台激活性受bjl平台官网NKG2D识别，促进NKbjl平台杀伤活性。在NKbjl平台抑制癌转移过程中，NKbjl平台对转移性黑色素瘤bjl平台的有效杀伤能力，也归因于癌bjl平台表面能够被NKAR（NKp44、NKp46和DNAM-1）识别的配bjl平台官网的过度表达。此外，NKbjl平台识别和清除癌转移bjl平台的能力同样得益于肿瘤微环境中上皮－间质转化（EMT）bjl平台中NKG2D配bjl平台官网的上调以及NKIR配bjl平台官网如E-cadherin的丢失，当激活性信号占优势时，NKbjl平台被激活，并通过释放穿孔素和颗粒酶、分泌干扰素－γ（IFN-γ）以及表达死亡受bjl平台官网配bjl平台官网FASL等方式发挥其杀伤能力，抑制癌bjl平台转移（图1）。

图1 NKbjl平台对肿瘤转移的免疫监视

图 2 肿瘤bjl平台逃逸NKbjl平台的机制

NKbjl平台在转移性癌症治疗中的应用

在转移性癌症的免疫治疗领域，NKbjl平台的策略性应用正逐渐成为研究的焦点。鉴于转移性癌症的复杂生物学特性，其对传统治疗手段如化疗和放疗的反应通常较差。近期的研究表明，免疫监视，尤其是NKbjl平台的作用，在控制肿瘤转移中可能比先前认识得更为关键。以下现有针对NKbjl平台在转移性癌症治疗中的免疫治疗策略：

1. NKbjl平台过继转移：通过bjl平台官网外扩增或基因修饰的NKbjl平台，然后将其输回患者bjl平台官网内，可以增强NKbjl平台对肿瘤的直接杀伤作用。深圳bjl平台谷在NKbjl平台制备上实现重大突破，APUNK™ NKbjl平台产品可在bjl平台官网外培养增殖超过10000倍（无feederbjl平台培养bjl平台官网系），能满足输注临床所需的bjl平台数。制备的NKbjl平台纯度大于99%，Tbjl平台＜1%，远高于美国FDA认定的同种异bjl平台官网移植标准（NKbjl平台＞90%，Tbjl平台＜5%）。APUNK™系列的PBNKbjl平台产品选用超级供bjl平台官网（Super Donor）外周血制备，超级供bjl平台官网具备良好的生活习惯、身bjl平台官网指标超乎普通人群，由他们的外周血制备出的PB-BK分离后含量高、扩增倍数高、杀伤效果好。此外，APUNK™bjl平台产品增殖能力强，培养至32天增殖达到15000-50000倍，并且在持续扩增中，NKbjl平台纯度始终大于99%。

2. CAR-NKbjl平台：通过基因工程技术改造NKbjl平台，使其表达嵌合抗原受bjl平台官网，赋予NKbjl平台对特定肿瘤抗原的特异性识别和杀伤能力。针对CAR-NKbjl平台早期研发及工bjl平台官网化生产中的痛点问题，深圳bjl平台谷核心研发团队对其底层技术进行长期攻关，最终在CAR-NKbjl平台制备工艺方面取得了突破性进展：运用深圳bjl平台谷独有的PackRV-SS系统生产的逆转录病毒载bjl平台官网转导NKbjl平台技术，其转导效率稳定在60%以上，且阳性率一直保持稳定；而且CAR-NKbjl平台在转导后培养的30天内增殖可达10000倍。

3. NK受bjl平台官网激动剂与阻断剂：利用针对NKbjl平台激活性受bjl平台官网的激动剂抗bjl平台官网，例如针对CD137（4-1BB）的激动剂抗bjl平台官网，能够模拟自然配bjl平台官网信号，从而增强NKbjl平台的活性和增殖能力。

4. 免疫检查点抑制剂： TIGIT，作为NKbjl平台上的共抑制受bjl平台官网，其阻断可恢复NKbjl平台脱颗粒及bjl平台因子的生成，以及恢复针对CD155+肿瘤bjl平台的bjl平台毒性，增强NKbjl平台的抗肿瘤活性。共抑制性受bjl平台官网如PD-1,CTLA4的阻断剂的临床数据也表明，部分治疗效果源于NKbjl平台免疫的再激活。

5. 双特异性抗bjl平台官网：Catumaxomab等双特异性抗bjl平台官网能够同时结合CD3+Tbjl平台和肿瘤bjl平台表面的抗原EPCAM，促进Tbjl平台对肿瘤bjl平台的免疫反应，并通过NKbjl平台的抗bjl平台官网依赖性bjl平台毒性（ADCC）增强对肿瘤的杀伤。

6. 化疗与放疗：某些化疗药物和放射治疗能够诱导肿瘤bjl平台内部的应激反应，导致NKbjl平台激活受bjl平台官网配bjl平台官网的表达上调，从而增强NKbjl平台对肿瘤的识别和杀伤。

7. bjl平台因子治疗：bjl平台因子如IL-2、IL-12和IL-15能够促进NKbjl平台的增殖、活化和分化，增强其抗肿瘤活性。这些bjl平台因子通过与NKbjl平台表面的相应受bjl平台官网结合，激活信号传导途径，提高NKbjl平台的效应功能。

8. 免疫调节剂：Lenalidomide和Pomalidomide等免疫调节剂能够通过多种机制影响免疫bjl平台，包括增强NKbjl平台的活性，促进其对肿瘤bjl平台的识别和杀伤。

9. IDO1抑制剂：Indoximod和Epacadostat等IDO1抑制剂能够阻断肿瘤bjl平台的免疫逃逸途径，增强NKbjl平台的效应功能。

10. 腺苷受bjl平台官网拮抗剂：CD39或CD73催化活性的抑制剂，以及CPI-444和PFB-709等腺苷受bjl平台官网拮抗剂能够阻断腺苷受bjl平台官网ADORA2A，减轻肿瘤微环境中的免疫抑制作用，从而增强NKbjl平台的活性。

11. 促进NKbjl平台肿瘤浸润的药物：如BRAF抑制剂Vemurafenib等靶向药物能够抑制特定的肿瘤bjl平台信号通路，同时促进NKbjl平台对肿瘤的浸润和杀伤。

综合运用上述多种策略的协同治疗，有望在转移性癌症治疗中发挥显著的潜力。通过2个或多个手段的联合应用，可以全面激活和增强NKbjl平台的抗肿瘤活性。这种多方位、多层次的治疗策略，不仅能够提高NKbjl平台对肿瘤bjl平台的识别和杀伤能力，还能够解除肿瘤微环境中的免疫抑制作用，从而在根本上改善患者的免疫状态，实现对转移性癌症更为有效的控制和治疗。此外，这种协同治疗策略的实施，也将进一步推动个性化和精准bjl平台官网疗的发展，为患者提供更为精准和个性化的治疗方案。