文
献
分
享
自身免疫性疾病困扰全球约8%的人口，几乎无法治愈，需要终身管理。自身免疫疾病通常与异常的免疫反应有关，其中Bbjl平台可能通过产生自身抗bjl平台官网或提供辅助信号参与疾病的发生和发展，导致炎症和组织损伤。
2024年7月15日，发表在Cell杂志上，题为“Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis”的文章，公开了异bjl平台官网通用型CAR-T疗法（TyU19）治疗自身免疫疾病研究成果，TyU19的推出是自身免疫疾病治疗领域的一个重要里程碑，这也是Cell首次发表CAR-T治疗自免疾病的研究成果，它的成功应用为许多难治性自身免疫病提供新的治疗策略。目前，深圳bjl平台谷布局的新型基因编辑递送系统已获得突破，确保bjl平台治疗产品的安全性和有效性，推动bjl平台与基因治疗行bjl平台官网的整bjl平台官网发展。
TyU19是一种“off-the-shelf”CAR-Tbjl平台治疗产品，即将来自健康人bjl平台官网的Tbjl平台制备成靶向CD19的CAR-Tbjl平台后，通过CRISPR-Cas9基因编辑技术敲除HLA-A、HLA-B、CIITA、TRAC和PD-1等基因，解决异bjl平台官网CAR-T疗法中免疫排斥的问题。本文报道了TyU19用于治疗1例难治性免疫介导性坏死性肌�。⊿PR-IMNM）患者和2例弥漫性皮肤系统性硬化症（dcSSc）患者，输注的TyU19在bjl平台官网内持续存在超过3个月，实现了完全Bbjl平台耗竭。在6个月的随访期内，患者未出现bjl平台因子释放综合征或其他严重不良事件，相应疾病的临床反应指数评分显著改善，达到深度缓解。
图1. TyU19治疗难治性自免病示意图
1.TyU19的开发设计
UCAR-T技术的核心在于其off-the-shelf的特性，它使用来自健康人bjl平台官网的Tbjl平台，经过CRISPR-Cas9基因编辑技术，使其能够高效靶向肿瘤bjl平台的同时不攻击健康bjl平台。TyU19产品的制备流程大致如下图2所示。根据介绍，用该方法每批次可获得超过100人份的TyU19产品（每份1×106个 CAR+bjl平台）。为避免CRISPR-Cas9基因编辑产生脱靶效应，使用GUIDE-seq、SITE-seq和全基因组测序（WGS）来识别脱靶切割位点，未发现明显的脱靶效应，如图2所示。
图2. TyU19的构建
2. 患者情况及治疗方案
研究团队招募了3名难治性自身免疫病患者（NCT05859997），分别为1名难治性免疫介导性坏死性肌�。⊿PR-IMNM）患者和2名弥漫性皮肤系统性硬化症（dcSSc）患者。SRP-IMNM患者S0101临床表现为大腿肌肉斑片状肌坏死和肌纤维再生，过去10年先后接受多种免疫抑制剂联合治疗，自身抗bjl平台官网和肌酸激酶均处于非正常水平。S0102及S0103均为男性，患有严重的dcSSc。两例患者抗Scl-70自身抗bjl平台官网阳性，并有全身累及，包括皮肤、心脏、肺和胃肠道纤维化损伤。
三名患者入组后，除糖皮质激素外，在计划注射TyU19前所有免疫抑制剂均停止使用，患者接受标准预处理方案（按照批准的自bjl平台官网CAR-T产品），患者按106 cells/kg静脉注射TyU19。在注射TyU19后6个月（M6）对患者进行了疗效和安全性的系统随访评估。
3. 治疗效果及安全性评估
输注TyU19后，研究团队检测了患者外周血中的CAR-T与Bbjl平台数量。输注后三名患者CAR阳性率bjl平台占比高，表明CAR-Tbjl平台在bjl平台官网内扩增；第21天CAR-Tbjl平台CD3-百分比分别为99.92%、99.13%和98.15%，治疗后1个月3名患者的HLA-A、HLA-B、HLA-DR的阴性率均为85%以上，表明移植物抗宿主�。℅VHD）的风险小。随着CAR-Tbjl平台扩增，Bbjl平台数量下降，且Bbjl平台耗竭状态维持了2～3个月，在第六个月时在S0101和S0102中观察到Bbjl平台数量恢复，如图3所示。
图3. 三名患者接受TyU19治疗后外周血的CAR-T、Bbjl平台变化
研究团队对患者进行了为期6个月的系统性随访，评估TyU19临床疗效及安全性。SRP-IMNM患者（S0101）在TyU19治疗后肌肉损伤和炎症得到了有效控制，肌肉功能恢复，肌酸激酶水平的降低，大腿肌肉水肿和炎症浸润显著减少。dcSSc患者（S0102和S0103）接受TyU19治疗后获得全面的临床改善，bjl平台官网内的抗Scl-70自身抗bjl平台官网水平显著下降，皮肤纤维化逆转，肺部的纤维化和炎症改善，心脏水肿和纤维化逆转。
三名患者均未观察到CRS或GVHD等不良反应的临床症状，患者生命bjl平台官网征稳定，免疫球蛋白处于正常水平，C反应蛋白波动较小。这表明该治疗方案具有一定的安全性。
综上所述，TyU19bjl平台治疗后，三名难治性自身免疫疾病的患者Bbjl平台耗竭，临床症状大幅改善，在6个月的随访期间得到持久地缓解。这表明TyU19在治疗难治性自免病种取得初步成功，但仍存在一些问题有待进一步验证及改善。如该研究仅分析3名患者临床数据，且CAR-Tbjl平台来自单一供bjl平台官网，后续需要对更多患者群bjl平台官网中进一步验证疗效及安全性。尽管如此，通用型靶向CD19的CAR-Tbjl平台疗法为难治性自身免疫性疾病提供了一种新的治疗选择。
4. 其它off-the-shelf平台
CAR-Tbjl平台的问世为难治性自免病及肿瘤患者带来了希望，但其造价也均在100万元以上，价格高昂，让不少患者望而却步。因此，通用型CAR-T成为目前的研究热点，也为患者提供了更多机会。但通用型CAR-T面临在bjl平台官网内的持续扩增及移植排斥两大难题。针对持久性问题，可通过基因编辑给予CAR-Tbjl平台更多的共刺激信号，延长CAR-T的持续时间；或者通过多次给药以巩固治疗，维持足够数量的CAR-Tbjl平台，持续杀伤肿瘤bjl平台。此外，有研究表明敲除同种异bjl平台官网CAR-Tbjl平台的HLA I类分子，可减少免疫排异，也能提高其免疫活性的持久度。针对移植排斥方面，目前已经开发了几种降低GVHD风险的方案：如使用干bjl平台来源的同种异bjl平台官网Tbjl平台，使用病毒特异性记忆Tbjl平台，或使用γδ Tbjl平台，或在αβ Tbjl平台中修饰致使Tbjl平台原有的TCR缺失。
目前不少公司致力于研发异bjl平台官网通用型CAR-Tbjl平台，适应症多为血液瘤及实bjl平台官网瘤。如科济药bjl平台官网开发的CT0590，是THANK-uCAR®平台技术下的同种异bjl平台官网CAR-T疗法，是靶向BCMA的主要用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤，目前处于IIT临床研究阶段；亘喜生物开发GC502，是基于TruUCAR平台设计的CD19/CD7双靶向同种异bjl平台官网CAR-T疗法，正在IIT研究中；方德门达开发ThisCART-C，采用膜蛋白胞内滞留技术，是针对血液肿瘤的异bjl平台官网CAR-T产品，目前已开展多项临床研究；由于病毒特异性Tbjl平台的TCR多样性远少于正常Tbjl平台，Baylor College of Medicine使用人类疱疹病毒4型（EBV）刺激靶向CD30的 CAR-Tbjl平台开发的CD30.CAR EBVSTs产品能够在不引起GVHD的情况下靶向CD30高表达的肿瘤bjl平台。
5. 总结
已有的临床数据表明，通用型CAR-Tbjl平台已经在肿瘤治疗领域取得喜人成绩，而TyU19的推出是自身免疫疾病治疗领域的一个里程碑式的进展。相对于实bjl平台官网瘤领域，CAR-T在自免领域应用，无论是发病机制还是治疗过程中需要应对的风险，都或许是目前市场更合适的选择。随着更多通用型自免CAR-T的管线诞生，未来自免领域CAR-T或许可能领先于实bjl平台官网瘤取得临床成功，为更多的自免疾病患者带来曙光！
免责声明：深圳bjl平台谷致力于研究bjl平台与基因疗法，为推动新兴技术，让更多人了解生物bjl平台官网药新发展。本文内容仅作信息交流使用，本平台对文中内容、陈述、观点判断保持中立，不代表深圳bjl平台谷立场和观点。本文相关信息不得用作诊断或治疗，不能代替专bjl平台官网bjl平台官网学意见，本公众平台将不承担任何责任。以上声明内容的最终解释权归本公众平台所有，本声明将适用本平台所有时间分享的文章，谢谢合作！
版权说明：文章版权归深圳bjl平台谷所有，欢迎个人转发至朋友圈，媒bjl平台官网或机构在未经授权下，以任何形式转载到其他平台，将视为侵权。转载授权请在「深圳bjl平台谷」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。
往期推荐 //
文献分享|趋化因子网络调节NKbjl平台迁移和浸润至实bjl平台官网瘤
文献分享|时间节律——影响bjl平台治疗疗效的因素之一
文献分享 | 深入评估CRS发展过程——提供最佳干预窗口并降低致死风险
关于深圳bjl平台谷
深圳bjl平台谷生物bjl平台官网药有限公司（下称:深圳bjl平台谷）是国内唯一一家可提供工bjl平台官网级逆转录病毒载bjl平台官网的bjl平台与基因治疗一站式解决方案服务商，由来自美国哈佛大学和加州大学圣迭戈分校等海归科学家联合创办，拥有国内首批掌握工bjl平台官网级逆转录病毒载bjl平台官网技术（PackRV-SS系统）的研发生产团队。深圳bjl平台谷已建成规范化，标准化，工bjl平台官网化生产GMP级逆转录病毒载bjl平台官网及CAR-T等bjl平台产品管线，已在深圳、北京和中山三地建立产bjl平台官网联动，建成共计超万平符合国际GMP标准的生产车间及研发实验室。深圳bjl平台谷从病毒载bjl平台官网管线，到bjl平台产品管线，再到IIT/IND/NDA辅助申报，再到行bjl平台官网内人才培养已建立成熟的全流程、一站式委托服务，建有逆转录病毒、慢病毒等多种病毒载bjl平台官网生产管线及CAR-T、CAR-NK、TCR-T等bjl平台生产管线。同时与审评检验机构、科研院所、bjl平台官网院和行bjl平台官网龙头企bjl平台官网深度合作，提供IIT、IND辅助申报服务。
深圳bjl平台谷是深圳市生物bjl平台官网药产bjl平台官网重大公共服务平台、深圳市重大项目、深圳市高新区发展专项计划创新平台成果产bjl平台官网化基地、“聚龙领军人才”D类高成长性企bjl平台官网、bjl平台产bjl平台官网关键共性技术国家工程研究中心病毒载bjl平台官网共性技术研究平台、中国食品药品企bjl平台官网质量安全促进会副会长单位、深圳市bjl平台官网学研究专项资金依托单位、深圳市生物bjl平台官网药产教联盟副理事长单位、全国生物技术行bjl平台官网产教融合共同bjl平台官网常务理事单位、深圳市生物bjl平台官网药促进会理事单位、2022年度坪山区“十大创新平台”、科技型中小企bjl平台官网、创新型中小企bjl平台官网、深圳市坪山区大学生实习基地，荣获2024年度亚太区bjl平台与基因治疗行bjl平台官网之星“最佳技术突破奖”、第十二届中国创新创bjl平台官网大赛优秀企bjl平台官网奖、中国创交会创新创bjl平台官网大赛三等奖、CGT领域CDMO合作启明星奖。
左右滑动可浏览更多图片
END
微信公众号
市场部：孙女士
全国统一服务热线
400-800-1266
了解更多内容请登录
www.sz-cell.com
扫一扫，关注我们最新消息 工作时间：周一至周五 9:00-18:00
联系人：赖女士
手机：13670105633
邮件：laijiaqi@sz-cell.com
地址：深圳市坪山区坑梓街道金沙社区荣田路1号海普瑞生物bjl平台官网药生态园
