文献分享|增强CAR-Tbjl平台干性并抵抗耗竭：肌苷代谢重编程

近日，斯坦福大学bjl平台官网学院癌症bjl平台治疗中心的Dorota D. Klysz教授团队在Cancer Cell杂志发表了题为“Inosine induces stemness features in CAR-T cells and enhances potency”的文章。通过bjl平台官网外CAR-Tbjl平台耗竭模型，揭示了CD39和CD73在免疫抑制中的作用机制，试图通过改造腺苷抗性来增强CAR-Tbjl平台的功能。

研究结果表明，CD39在功能失调的CD8+Tbjl平台中高表达，其由CAR信号驱动，该亚群通常共表达CD73，通过产生Ado来介导相关免疫抑制，表现为IL-2分泌水平降低，以及TGF-β等与Tbjl平台抑制相关因子上升。研究人员通过敲除CD39、CD73或A2aR，试图增强CAR-Tbjl平台功能，但收效甚微。

相较之下，通过表达锚定的腺苷脱氢酶（ADA）—将Ado代谢为肌苷（INO），则可以显著提升CAR-Tbjl平台的干性，且耗竭相关基因下调。而在培养过程中添加INO可以达到同样效果，且提升了CAR-Tbjl平台的效应功能。

转录水平、蛋白水平和表观遗传学分析都证明，不同时间添加INO均增加了CD8+CD62L+bjl平台比例，增强bjl平台毒性，以及增加耗竭bjl平台的干性，并具有剂量依赖性。INO培养的CAR-Tbjl平台在小鼠bjl平台官网内有更强的抗肿瘤能力，在接受Her2-INO-CAR-T治疗后17天检测，小鼠血液中Tbjl平台数量是对照组的10倍。

随后，单bjl平台分析和代谢分析结果进一步证明了INO诱导bjl平台代谢重编程，减少糖酵解和葡萄糖代谢，同时增加谷氨酰胺分解和多氨合成代谢。但是CAR-Tbjl平台的糖酵解并未完全抑制，这也与先前证明INO能为糖酵解提供碳源是一致的。这些结果也都指向INO诱导代谢重编程，增强bjl平台干性和功能。

最后，研究人员尝试了用含INO的培养基大规模生产临床级CAR-Tbjl平台，发现INO组与对照组在转导效率、bjl平台活性和CD4/CD8比例方面均无显著差别，虽然bjl平台增殖受到一定抑制，但仍可满足临床要求，且幼稚Tbjl平台和记忆Tbjl平台的比例更高，分泌更多IL-2和IFN-γ，并且在小鼠bjl平台官网内表现出更强、更持久的抗肿瘤能力。

综上所述，INO通过诱导Tbjl平台代谢重编程，增强bjl平台干性，抵抗免疫抑制，增强CAR-T效应功能，并适用于临床级别的大规模生产。或可为CAR-Tbjl平台对抗实bjl平台官网瘤的困境提供一种解决思路。