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近年来，CAR-Tbjl平台疗法已成为极具潜力的癌症治疗手段。然而，由于CAR-T治疗高昂的成本和患者自身淋巴bjl平台的差异，仅有少数患者受益于CAR-Tbjl平台疗法。为了降低生产成本并确保优质治疗效果，研究人员开始研发通用型bjl平台治疗，即现货型bjl平台。期待能采用健康人的淋巴bjl平台进行异bjl平台官网回输治疗，降低成本和生产周期的同时，并保证产品质量，使患者获得更为即时有效的治疗。然而，异bjl平台官网回输面临移植物抗宿主�。℅vHD）和宿主抗移植物反应（HvGR）两大主要问题。为解决这些问题，美国德克萨斯州休斯顿贝勒bjl平台官网学院Maksim Mamonkin课题组通过基因工程设计了一款能够有效抵抗宿主免疫排斥的异bjl平台官网免疫防御受bjl平台官网ADR。研究者发现，4-1BB是在淋巴bjl平台（CD4+, CD8+, NK）被激活后暂时上调表达的bjl平台受bjl平台官网。他们将来源于4-1BBL的识别区域通过跨膜区域同胞内信号CD3ζ连接构建，使之能够识别并抵抗被激活的Tbjl平台及NKbjl平台，同时保留静息期的免疫bjl平台。
首先，研究者在bjl平台官网外将转导ADR的Tbjl平台与人原代静息期Tbjl平台，NKbjl平台以及激活后的Tbjl平台，NKbjl平台共同培养，结果显示，ADR Tbjl平台在bjl平台官网外能够通过4-1BB选择性地消除激活的Tbjl平台和NKbjl平台，而对静息期的免疫bjl平台并无影响（图1）。
图1 4-1BB特异性ADR Tbjl平台在bjl平台官网外选择性清除活化的Tbjl平台和NKbjl平台
接着，研究者利用混合淋巴bjl平台反应（MLR）模型在bjl平台官网外评估了ADR Tbjl平台消灭异源杀伤性bjl平台和抵抗免疫排斥的能力。为最小化GvHD，研究者敲除了供bjl平台官网TCR。在针对NK介导的免疫排斥反应模型中，研究者同时封闭了供bjl平台官网Tbjl平台的β2m，使MHC-I分子缺失，从而抑制了Tbjl平台的识别，促进了NKbjl平台的激活。研究结果显示，在与异源免疫bjl平台共孵育的第9-12天，对照组供bjl平台官网Tbjl平台被消除，而ADR Tbjl平台明显扩增。与此同时，ADR Tbjl平台处理组中受bjl平台官网淋巴bjl平台得到了明显的控制（图2）。
图2 ADR在bjl平台官网外保护Tbjl平台免受Tbjl平台和NKbjl平台介导的排斥反应
随后，研究者建立了异bjl平台官网免疫排斥的小鼠模型，首先使用半致死剂量的射线清除了小鼠淋巴bjl平台，然后回输受bjl平台官网Tbjl平台或PBMC，并在4天后回输异基因型的供bjl平台官网bjl平台。在18天/14天时，对照组的供bjl平台官网bjl平台已被彻底清除，而ADR Tbjl平台则显著扩增，且有效地抵抗了异源性Tbjl平台和NKbjl平台的免疫排斥（图3）。
图3 ADR Tbjl平台在bjl平台官网内对同种异bjl平台官网排斥反应有保护作用
此外，研究者在bjl平台官网外实验证明，共表达ADR的CD19 CAR T（CAR ADR T）bjl平台与靶bjl平台NALM6以及激活的异bjl平台官网Tbjl平台的共培养后，均保持了各自的活性功能（图4）。
图4 CAR ADR Tbjl平台在bjl平台官网外保留了这两种受bjl平台官网的功能
研究者还在动物免疫排斥模型的基础上建立了Bbjl平台淋巴瘤模型。他们发现，在没有受bjl平台官网Tbjl平台RTCs（即免疫排斥反应）存在的情况下，CD19 CAR Tbjl平台在大多数小鼠中能够消除预先建立的肿瘤并持续较长时间。然而，在存在RTCs的情况下，CD19 CAR Tbjl平台在95%动物模型中迅速被排斥，导致外周血中RTCs的扩增，CD19 CAR-Tbjl平台治疗仅在短时间内发挥抗肿瘤效果，随后几乎所有小鼠的癌症迅速复发，且最终死亡。但在CAR ADR Tbjl平台治疗中，RTCs处理的小鼠外周血中CAR Tbjl平台得到显著的增殖，同时观察到RTCs表现出明显的抑制，这种治疗方法充分控制了淋巴癌的进展，小鼠的生存期相较其它组显著延长（图5）。
图5 CAR ADR Tbjl平台在bjl平台官网内可抵抗同种免疫排斥反应，并保留有效的抗肿瘤功能
同样，研究者在小鼠异bjl平台官网移植模型中证明了GD2 CAR.ADR Tbjl平台能够持续根除系统性神经母bjl平台瘤，并莃jl平台官网挚沽艘靊jl平台官网免疫系统的排斥（图6）。
图6 CAR ADR Tbjl平台在异种移植动物模型中清除神经母bjl平台瘤
最后，研究者构建了现货型Tbjl平台产品，通过敲除供bjl平台官网bjl平台TCR来降低GVHD，并将ADR与CAR CD19相结合，以靶向消除淋巴癌，结果同之前一致，在21个小鼠中有20只得到淋巴癌的根除。而无ADR的对照组中，23只小鼠中有22只小鼠肿瘤快速复发且死亡（图7）。
图7 现货型CAR ADR Tbjl平台可在bjl平台官网内抵抗同种免疫排斥反应，并保留有效的抗肿瘤功能
总的来说，这项研究首次开发了一个通过靶向4-1BB的ADR分子，用以解决在异bjl平台官网bjl平台治疗过程中Tbjl平台和NKbjl平台介导的免疫排斥反应的问题，这个嵌合抗原受bjl平台官网不仅能延长非免疫功能低下患者的治疗bjl平台的持续时间和抗肿瘤功能，且无需消融淋巴bjl平台成分。这项研究为开发现货bjl平台治疗产品提供了新的思路，为克服免疫排斥反应提供了一个简单而有效的途径。
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