03.肿瘤bjl平台溶解综合征（TLS）
由于肿瘤bjl平台的大量崩解，释放出其bjl平台内容物和代谢产物导致电解质紊乱而引起的相关综合征：包括高尿酸血症、高磷酸血症、低钙血症、高钾血症、急性尿酸性肾病甚至死亡[1]。不同于CRS，TLS主要发生在Tbjl平台激活的高峰，延迟于CRS。通常发生于治疗前有较大肿瘤负荷的患者，所以在治疗前，进行肿瘤负荷的预处理是避免发生严重TLS所必不可少的。对于TLS的病人，要密切关注病人的生命bjl平台官网征及出入量，监测病人的肝肾功能、电解质，遵bjl平台官网嘱予病人大量水化、碱化、利尿等的治疗。如低钙血症主要表现为抽搐、手足麻木等，发生抽搐时，应立即给予平卧位，头偏向一侧，保持呼吸道通畅，遵bjl平台官网嘱给予葡萄糖酸钙缓慢滴注；高钾血症主要表现为全身无力、心律不齐等［2］，指导病人限制高钾饮食，减少食用钾含量高的水果，遵bjl平台官网嘱给予葡萄糖酸钙、胰岛素等药物治疗[3]；对于严重的病人，应尽早进行透析治疗；正确维护透析导管保持管路的通畅性。如图1所示，根据中国研究型bjl平台官网院学会生物治疗学专委会提出的“CAR-Tbjl平台治疗NHL毒副作用临床管理专家共识”，给出了较为详细的诊断、预防和治疗方法的建议[1]。
图1：肿瘤bjl平台溶解综合征（TLS）的预防和治疗
04.巨噬bjl平台活化综合征(MAS)/
噬血bjl平台淋巴组织bjl平台增多症(HLH)
HLH/MAS是以巨噬bjl平台、淋巴bjl平台过度激活，促炎因子产生，淋巴组织bjl平台浸润，免疫介导多器官衰竭为特征的严重免疫功能失调综合征，其临床特征和实验室检查与CRS相似，包括高热，多器官功能衰竭，血清铁蛋白、乳酸脱氢酶、可溶性CD25、bjl平台因子(如IFN－γ和IL－6)水平升高，纤维蛋白原水平下降。所以，HLH/MAS、CRS 可能都属于类似的系统性高炎症反应，这使CRS背景下HLH/MAS的诊断难度增加。
IFN-γ可以促进巨噬bjl平台分泌促炎因子，产生多量的超氧阴离子和氧自由基，增强其杀伤活性，促炎因子是宿主防御的重要组成部分，但过度激活，大量bjl平台因子可能对宿主产生损伤，在这一点上与CRS有一定的相似性。由此可以看出MAS的发生和CRS的发生存在相似的病理生理基�。虼薓AS容易被忽略。治疗上应选择IL－6受bjl平台官网拮抗剂、糖皮质激素、对症治疗，如果症状48小时内未缓解则使用依托泊苷，出现HLH相关神经系统毒性时可考虑鞘内注射阿糖胞苷和(或)氢化泼尼松[4]。
05.外周血bjl平台减少
CAR-Tbjl平台输注后，部分患者可出现严重的血小板、中性粒bjl平台减少，在输注后1个月都没有恢复，可能与骨髓造血功能的破坏/抑制有关。Fried等［5］研究发现，延长的血bjl平台减少更常见于发生高级别CRS（NCI2017标准）的患者，基质bjl平台衍生因子-1（SDF-1）水平的紊乱可能是中性粒bjl平台减少症的原因，且可能与Bbjl平台恢复竞争造血因子SDF-1有关。Nahas等［6］研究发现，淋巴清除化疗时血小板<75000/μL和CAR-T bjl平台输注后第0天或第1天发生高级别CRS是持续血bjl平台减少的独立预测因子。
造血恢复延迟期也是CAR-T治疗后感染最常发生的时期，CRS的严重程度是唯一与感染相关的独立危险因素，因此，控制CRS至关重要，但托珠单抗的使用会使中性粒bjl平台减少加重，增加感染风险，所以可以在清除淋巴bjl平台阶段就预防性使用抗生素，减少致命感染的发生。该类患者可使用生长因子支持和输血来治疗中性粒bjl平台减少症、贫血和血小板减少症，长期4级中性粒bjl平台减少症患者应考虑使用抗菌药物预防细菌/真菌感染。如图2所示，根据中国研究型bjl平台官网院学会生物治疗学专委会提出的“CAR-Tbjl平台治疗NHL毒副作用临床管理专家共识”[1]，为保证治疗的顺利进行，降低骨髓抑制期感染及相关并发症，处理措施建议如下。
图2：血bjl平台减少的分级和处理
06.Bbjl平台再生障碍/低丙种球蛋白血症
Bbjl平台再生障碍/低丙种球蛋白血症是CAR-Tbjl平台治疗后的特征性不良反应之一，几乎所有接受CAR-Tbjl平台治疗患者均会呈现不同程度的Bbjl平台再生障碍，以及由此导致的bjl平台官网液免疫功能不全相关的感染风险[1]。临床表现为Bbjl平台绝对值<61bjl平台/µL；lgG≤400mg/dL。
抗CD19 CAR-Tbjl平台治疗后，尤其是 CAR-T bjl平台在bjl平台官网内存在超过3个月的患者可能会发生Bbjl平台耗竭和低免疫球蛋白血症等非肿瘤靶点的不良反应，75%有持续应答的患者在24个月内出现Bbjl平台恢复，部分患者可在第9个月时出现Bbjl平台恢复。为及时诊断发现bjl平台再生障碍，需要在CAR-Tbjl平台治疗后应监测免疫球蛋白水平，针对高危人群 (lgG≤4g/L、严重感染、持续感染或反复感染者)，注意定期监测血清lgG、lgM、lgA及外周血中CD19+或CD20+Bbjl平台数量等。
图3：bjl平台再生障碍的预防和治疗
07.机会性感染
机会性感染风险因素包括既往ASCT/allo-HCT、桥接治疗和类固醇/托珠单抗用于CRS/ICANS治疗。大多数早期感染 (前30天）为细菌或呼吸道病毒感染，侵袭性真菌感染罕见；30天后以病毒感染为主。CAR-Tbjl平台治疗后G-CSF早期应用的负面影响尚未得到明确的证实；近期一份在CAR-Tbjl平台输注后第5天开始G-CSF治疗的报告显示，CRS或ICANS发生率未增加，表明早期应用可能是安全的且可能缩短中性粒bjl平台减少的持续时间；需要进一步数据以支持该观察结果，在出现发热性中性粒bjl平台减少的患者中，强羈jl平台官网ㄒ楣闫卓股鼐樾灾瘟�[1]。
图4：机会性感染的应对策略
08.脱靶效应
理想的靶抗原是仅存在于肿瘤bjl平台（即肿瘤特异性抗原TSA），为肿瘤bjl平台恶性克隆提供重要生存信号。不衎jl平台官网氖谴蟛糠�CAR-Tbjl平台靶标与正常组织具有共同的抗原，即肿瘤相关性抗原TAA，其在正常组织和bjl平台表面也有不同程度表达。CAR-Tbjl平台在杀伤肿瘤bjl平台的同时，对表达TAA的正常组织和bjl平台进行攻击，从而引起一系列的全身反应是所谓的“脱靶现象（ontarget/off-tumor recognition）”不良反应。这种不良反应可以从轻微的单系别缺乏如Bbjl平台再生障碍性贫血到严重的不良反应死亡，这种不良反应在很多器官中是可以预测的，如胃肠道、血液系统、呼吸系统。
目前已知的TSA较少，少数CAR-T试验针对前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）和表皮生长因子受bjl平台官网Ⅲ（epidermal growth-factor receptor variant Ⅲ，EGFRvⅢ）等TSA。探究避免脱靶效应的方法成为许多机构的研究方向。目前研究较多的几个解决脱靶的方向是：(1)双靶点以及多靶点抗原的开发。即在设计中使用2个不同的靶点作为CAR的刺激信号，只有2个信号共同激活时，才可以发挥作用，作用单个信号时不能激活Tbjl平台，从而减弱对正常bjl平台的损伤作用；(2)运用转基因技术在CAR-Tbjl平台中导入自杀基因或抑制基因，构建抑制性CAR［7］，在发生不良反应时，及时进行药物或其他方式诱导，使bjl平台官网内CAR-Tbjl平台凋亡[8]。对于脱靶效应带来的损伤，对症处理即可，如在出现低免疫球蛋白血症时输注免疫球蛋白等。但脱靶效应的产生在一定程度上可以反映bjl平台官网内CAR-Tbjl平台的活性，评估输注bjl平台在bjl平台官网内的工作情况。
09.其他
过敏反应：目前临床试验应用的转基因Tbjl平台含有抗原识别区域，大部分取自小鼠单克隆抗bjl平台官网。因此，CAR-Tbjl平台输注后因为外来蛋白的免疫原性会引起bjl平台和bjl平台官网液免疫反应。目前正在努力使表达蛋白人源化，以产生持久和强有力的临床抗肿瘤效果。更急性的不良反应是宿主识别输入的外来成分导致急性过敏反应。
插入突变：美国食品药品监督管理局（FDA）要求已上市的CAR-T疗法添加Tbjl平台癌症风险的黑框警告,但CAR-T治疗目前治疗仍是收益大于其风险。CAR-T先驱、美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼bjl平台官网学院bjl平台免疫治疗中心和病理学与检验bjl平台官网学系布鲁斯·莱文（Bruce L. Levine）和卡尔·朱尔（Carl H. June）等十多位专家在《自然-bjl平台官网学》就发表了题为《CAR-T bjl平台治疗后继发性恶性肿瘤报告后的未解答问题》的文章，指出到目前为止，估计有34400名患者接受了CAR-T疗法，观察到的Tbjl平台肿瘤的发生率远低于其他一些疗法[9]。事实上，任何化疗放疗靶向免疫手段，都有可能导致发生二次癌症（二次癌），但这一概率非常低，约在0.1%-1%之间。无论对于临床bjl平台官网生还是生死濒临一线的终末期患者而言，这一风险都处于可接受范围。
病毒再激活：直接针对Bbjl平台的药物可导致乙肝病毒（HBV）再激活，可导致爆发性肝炎、肝衰竭、死亡等严重后果。DLBCL中HBV感染（HBsAg阳性）约占25%～61%，对于HBV感染患者后续使用CAR-Tbjl平台治疗，是否会引起HBV 再激活。Yang等［10］人的研究发现，20%（3/15）慢性HBV感染患者在CAR-Tbjl平台治疗后HBV病毒被激活，但不影响CAR-Tbjl平台治疗的疗效。未避免病毒再次被激活，需要注意在单个核bjl平台采集前按照临床常规进行HBV、HCV和HIV筛查，遵bjl平台官网嘱定期复查，根据结果有必要进行抗病毒治疗。
参考文献
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[2] 丁亚光，赵文，吴心怡，等．神经母bjl平台瘤患儿接受嵌合抗原受bjl平台官网修饰Tbjl平台回输后不良反应的护理［J］．中华护理杂志，2017，52（3）：307-310．
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[10] Yang C, Xie M, Zhang K, et al. Risk of HBV reactivation post CD19-CAR- T cell therapy in DLBCL patients with concomitant chronic HBV infection[J]. Leukemia, 2020. Doi: 10.1038/s41375-020-0913-y
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