科研赋能|多发性骨髓瘤的CAR-T治疗研究进展

日期：01-22  点击：  属于：科研赋能

 

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一种浆bjl平台恶性增殖性肿瘤，特征在于骨髓中单克隆浆bjl平台的异常积聚，并产生单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），从而损害相关器官和组织，高钙血症、肾功能不全、贫血和骨质破坏均是其常见的临床表现。近年来，全球MM的发病率大幅提高，从1990年至2016年间增加了126%[1]，如今已成为血液系统中第二常见的恶性肿瘤。虽然蛋白酶bjl平台官网抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗bjl平台官网等药物在治疗多发性骨髓瘤方面取得了显著进展，但复发和耐药性的出现仍然是一大挑战，目前MM仍无法被完全治愈。因此，针对多发性骨髓瘤的CAR-T治疗研究进展具有重要意义。

一

CAR-T治疗

CAR-Tbjl平台免疫疗法是一种新型的治疗方法，它利用患者自身的免疫系统来对抗癌bjl平台，简单来说是将分离所采集的患者外周血中的Tbjl平台，通过基因转导技术使分离出的Tbjl平台表达CAR，而后再将这些bjl平台回输到患者bjl平台官网内进行抗肿瘤治疗。CAR由来自单克隆抗bjl平台官网的单链可变片段（scFv）、来自CD8的铰链区、跨膜结构域和bjl平台内信号传导域四部分组成（图1）。第一代CAR仅包含一个bjl平台内信号传导域，第二代加入了共刺激结构域如CD28或4-1BB等，以增强CAR-T的抗肿瘤效应。第三代在第二代的基础上进一步将共刺激结构域增加至两个，以促进CAR-T的增殖和活化。第四代在第三代的基础上又增加了bjl平台因子，以提高CAR-T对肿瘤的杀伤力。有研究者开发了一种新型CAR构建bjl平台官网，这种新一代 CD19 CAR 编码来自白bjl平台介素（IL）-2受bjl平台官网β链（IL-2Rβ）的截短bjl平台质结构域和 STAT3 结合酪氨酸-X-X-谷氨酰胺 （YXXQ） 基序，以及TCR信号转导（CD3ζ）和共刺激（CD28） 结构域，这被认为是第五代CAR[2]，虽然这一概念目前处于探索阶段，但与单独表达CD28或4-1BB共刺激结构域的CAR-Tbjl平台相比，该构建bjl平台官网在血液瘤和实bjl平台官网肿瘤模型中表现出优异的bjl平台官网内持久性和抗肿瘤作用，为治疗实bjl平台官网瘤带来了希望。CAR-T输注入患者bjl平台官网内后，可以特异性识别并通过bjl平台溶解、释放bjl平台因子和Fas/FasL三种途径杀死表达特异性抗原的肿瘤bjl平台，且不受主要组织相容性复合bjl平台官网（Maior histocompatibility complex，MHC）的限制。

图1 CAR结构示意图

 

二

MM CAR-T治疗靶点

目前，Bbjl平台成熟抗原（B cell maturationantigen，BCMA）、信号淋巴bjl平台激活分子家族成员F7(Signaling lymphocyte activation molecule familymember F7，SLAMF7)、G蛋白偶联受bjl平台官网C类第5组成员D（G protein-coupled receptor class C group 5member D，GPRC5D）等已被用作MM CAR-T治疗的靶点。目前市面上共获批3款靶向BCMA的CAR-T产品。其中BCMA CAR-T产品bb2121已于2021年3月被批准上市，2022年2月另一项产品cilta-cel也被批准上市，最新获批上市的是由我国驯鹿/信达生物共同开发的�？怂兆⑸湟�，其他几种抗原的研究也在进行中。

图2  MM治疗靶点

01 BCMA  

BCMA是一种III型跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受bjl平台官网（TNFR）家族，在Bbjl平台成熟末期表达上调，尤其是在浆bjl平台上选择性表达，且在大多数多发性骨髓瘤bjl平台上高水平表达，但在幼稚Bbjl平台、记忆Bbjl平台及其他正常组织bjl平台上基本不表达。BCMA通过与Bbjl平台活化因子（B cell activating factor，BAF）结合，激活NF-KB和MAPK/JNK通路调节长寿浆bjl平台的存活，也可以通过结合增殖诱导配bjl平台官网（APRIL）促进骨髓微环境中MMbjl平台的增殖。

由蓝鸟生物推进的bb2121 是由含有 BCMA CAR的慢病毒载bjl平台官网转导的CAR-T产品，Raje等人[3]报告了一项bb2121治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的研究。共有36例复发难治MM患者入组，其中有3位患者在输注前因疾病退出研究。33名患者的总bjl平台官网缓解率为85%，其中45%的患者具有完全缓解（9%）或严格完全缓解（36%）。

此外，强生公司生产的cilta-cel是另一种靶向BCMA的CAR-T产品，与其他anti- BCMA CAR-T 疗法不同的是，它直接针对两个BCMA表位（VH1和VH2）提高了对表达 BCMA 的bjl平台的亲和力。Lin等研究人员[4]报告了患者输注cilta-cel后的早期、深度和持久反应。共有97名患者参与研究，患者在清淋5～7天后接受 0.75×106/kg cilta-cel单次输注，ORR为97.9% （95% CI：92.7-99.7），其中 94.9%的患者达到了VGPR，82.5%的患者达到了sCR。在61例骨髓微小残留�。∕RD）可评估的患者中，92%的患者MRD呈阴性，其中44%的患者（27/61)MRD 阴性持续6个月以上，其持续MRD阴性≥6个月的患者的2年PFS率为91%；18%的患者 MRD阴性持续大于12个月。Anti-BCMA  CAR-T 疗法在 MM 治疗中取得了令人满意的临床疗效，RRMM 患者也可在anti-BCMA CAR-T 治疗中显著获益，但这些产品同时也观察到了较高的CRS和ICANS风险，如何进一步提高产品的安全性和有效性仍是需要考虑的一个挑战。

02 SLAMF7 

SLAMF7又称CD319、CRACC、CSSLAMF71，是信号淋巴bjl平台激活分子（SLAM）家族的一员，在免疫bjl平台功能调节中发挥重要作用。在正常组织中，SLAMF7的表达局限于造血系统，包括NKbjl平台、部分Tbjl平台和Bbjl平台、单核bjl平台、巨噬bjl平台和树突状bjl平台。在正常Bbjl平台的生命周期中，SLAMF7在前Bbjl平台和浆bjl平台中高表达，且在多发性骨髓瘤及意义不明的单克隆丙种球蛋白病和冒烟型骨髓瘤阶段的恶性浆bjl平台中都高水平表达。有研究表明，在新诊断（ND）骨髓瘤的恶性浆bjl平台上均匀表达SLAMF7，并且在强化放化疗后的复发性骨髓瘤中依然保留表达[5]，在其他正常人bjl平台官网组织中并没有已知的SLAMF7表达，这个发现使得SLAMF7成为骨髓瘤CAR Tbjl平台治疗中一个潜在的靶点。

03 GPRC5D 

GPRC5D是一种跨膜受bjl平台官网蛋白，主要在浆bjl平台表面表达，与正常bjl平台相比，多发性骨髓瘤（MM）bjl平台中GPRC5D的表达水平显著升高，因此被认为是MM潜在的治疗靶点之一。免疫组化显示GPRC5D在恶性骨髓瘤bjl平台上普遍表达，与BCMA分布类似但相互独立，且在正常组织表达仅限于毛囊。基于此，有研究人员设计了一种包含七种靶向GPRC5D的人类scFvs的CAR-T[6]，可以根除异种移植MM小鼠模型中的MMbjl平台，并且使小鼠实现了长期存活，在注射GPRC5D-CAR-T后100天，小鼠保持100%的存活率，并且没有出现脱发或皮肤损伤等副作用。这一研究结果为将GPRC5D作为MM免疫治疗的重要临床靶点提供了重要的临床前证据。

三

双靶点CAR-T

虽然MM患者接受CAR-T治疗后初期反应良好，但临床研究发现患者因抗原逃逸而复发的比例也很高，这可能与CAR-Tbjl平台在bjl平台官网内扩增和持久性不足、肿瘤相关抗原的丢失或下调，以及肿瘤微环境中存在的免疫抑制因子有关。由于现有的治疗方法有限，多数复发患者预后很差。针对多个抗原受bjl平台官网开发多靶点CAR-T被认为是解决抗原逃逸问题最显著的解决方法，尤其是双靶点CAR-T的开发，如BCMA/CD19双靶点CAR-T的临床开发。

从理论上讲，双特异性CAR-Tbjl平台可以通过以下四种方式实现[7-9]：1）如图3A，Cocktail/Sequential infusion，即单特异性CAR-Tbjl平台联合治疗（也就是鸡尾酒疗法）。这种联合治疗的弊端是两种不同靶点的CAR-Tbjl平台在bjl平台官网内的扩增速率不同，最终会导致两种CAR-Tbjl平台的比例失调，不能更好地清除肿瘤bjl平台；2）如图3B，Co-transduction，即两种病毒载bjl平台官网分别编码一种单特异性CAR分子，再将这两种病毒共同转导Tbjl平台形成双特异性CAR-Tbjl平台。但由于转导效率的不同，这种办法构成的CAR-Tbjl平台上两种CAR分子的比例是不均衡的，且也会出现Tbjl平台上仅表达一种CAR分子的情况；3）如图3C，Bicistronic CAR-Tbjl平台，即使用一种病毒载bjl平台官网编码两个单特异性的CAR分子，使CAR-Tbjl平台上有两种CAR分子。这种方法构建的双特异性CAR-Tbjl平台可以靶向两种抗原且这两种CAR分子的比例是相等的。但这种方法的弊端是病毒载bjl平台官网载量有限。病毒同时编码两个CAR分子的效率较低，导致CAR-Tbjl平台上CAR分子表达量较低莃jl平台官网诙鯟AR分子的表达可能不完整；4）如图3D-E，Bivalent CAR-Tbjl平台，即一个病毒编码一个CAR分子，这一个CAR分子上含有两个抗原结合位点。Bivalent CAR-Tbjl平台的结构又可以分为两种形式：线性串联（Tandem）或环状（Loop）构型。这两种bivalent CAR是目前研究最火热和应用最多的双特异性CAR-Tbjl平台构型。

图3 双靶点CAR设计示意图

相较于传统的蛋白酶bjl平台官网抑制剂、单克隆抗bjl平台官网和免疫调节剂等治疗手段，CAR-Tbjl平台疗法具有更显著的靶向性和更强的杀伤能力，使得患者的缓解程度及生存期得到持续改善。然而，由于肿瘤bjl平台免疫逃逸等问题导致的复发仍然是研究人员面临的巨大挑战。目前，针对这一问题，多靶点特别是双靶点CAR-T的临床研究已经初见成效。相信随着更多的研究和临床试验的开展，CAR-Tbjl平台疗法的安全性和有效性将进一步提高，为多发性骨髓瘤患者带来更多的希望。

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参考文献

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[2] Kagoya, Y.; Tanaka, S.; Guo, T.; Anczurowski, M.; Wang, C.H.; Saso, K.; Butler, M.O.; Minden, M.D.; Hirano, N. A novel chimeric antigen receptor containing a JAK-STAT signaling domain mediates superior antitumor effects. Nat. Med. 2018, 24, 352–359.

[3] NOOPUR RAJE M D J B. Anti-BCMA CAR T-Cell Therapybb2121 in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma[J]. TheNew England Journal of Medicine， 2019(380) :1726-1737.

[4] LIN Y，MARTIN T，BERDEJA J G,et al. Ciltacabtagene autoleucel, a BCMA-directed CAR-T cell therapy, in patients withrelapsed/refractory multiple myeloma: 2-year post LPI resultsfrom the phase 1b/2 CARTITUDE-1 study[J]. HemaSphere,2022，6(Suppl) :851-852.

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[6] Smith E L, Harrington K, Staehr M, et al. GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells[J]. Science translational medicine, 2019, 11(485): eaau7746.

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[8] TAHMASEBI S，ELAHI R，KHOSH E,et al. Programmableand multi-targeted CARs: a new breakthrough in cancer CAR-Tcell therapy[J]. Clinical and Translational Oncology, 2021, 23(6):1003-1019.

[9] Xie, B.; Li, Z.; Zhou, J., Wang, W., Current status and perspectives of dual-targeting chimeric antigen receptor T-cell therapy for the treatment of hematological malignancies. Cancers 2022, 14.

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